分子靶向藥物與肺癌治療
19世紀(jì)和20世紀(jì)前葉，藥物的來源主要是從Ian然產(chǎn)物中分離和提取，如嗎啡、胰島素和激素。100多年前，細(xì)菌學(xué)Paul Whrlich提出了化學(xué)治療（chemotherapy)這一名詞，20世紀(jì)40年代青霉素提純的成功真正實(shí)現(xiàn)了他的設(shè)想。哺乳動(dòng)物細(xì)胞一般并沒有細(xì)胞壁。因而青霉素的毒性很小。根據(jù)同樣設(shè)想，人們開始了針對(duì)腫瘤細(xì)胞可能存在的特異性靶點(diǎn)的研究，現(xiàn)在的抗腫瘤化療藥物共計(jì)的靶點(diǎn)多集中于細(xì)胞的活躍增殖，或?qū)е庐惓Ｔ鲋车奈镔|(zhì)，如DNA、蛋白質(zhì)和基因等，這就是細(xì)胞毒藥物。嚴(yán)格地多這些藥物也都有作用的靶點(diǎn)，知識(shí)特異性不強(qiáng)而異，常常敵我不分。
20世紀(jì)60年代后，藥物的發(fā)張方向逐漸轉(zhuǎn)為一病因?yàn)榘悬c(diǎn)，比如該拮抗劑等。但腫瘤是一類多病因和多階段的進(jìn)展性疾病，治療上尚無重大突破。近20年來，人類對(duì)癌癥的細(xì)胞生物學(xué)和遺傳學(xué)方面的認(rèn)識(shí)有了飛速的發(fā)展，癌基因、抑癌基因、細(xì)胞凋亡、腫瘤血管由細(xì)胞生物學(xué)水平轉(zhuǎn)變到分子生物學(xué)水平， 包括信號(hào)傳導(dǎo)、細(xì)胞周期、DNA修復(fù)等概念已在從酵母、線蟲、小鼠的多種生物模型試驗(yàn)中得到驗(yàn)證�！�標(biāo)準(zhǔn)品】20試劑80年代初，出現(xiàn)了以多藥耐藥性因子，即P-糖蛋白為目標(biāo)的逆轉(zhuǎn)耐藥性藥物，因此開始，大量針對(duì)與腫瘤的增殖，進(jìn)展相關(guān)的的分子而開發(fā)的新型抗腫瘤藥物被研制成功，這一類藥物被稱為分子靶向治療藥物（molecular targeted therapeutic drugs） 分子靶向藥物是技術(shù)與病理生理治療，也就是分子靶向藥物并不是將殺傷腫瘤細(xì)胞作為目標(biāo)，而是以一些在腫瘤細(xì)胞中特異性表達(dá)或高表達(dá)的分子為作用靶點(diǎn)，因而能夠更加特異性地作用于腫瘤細(xì)胞，阻斷其生長，轉(zhuǎn)移或誘導(dǎo)其凋亡。同時(shí)降低了對(duì)正常細(xì)胞的殺傷作用。腫瘤的分子靶向藥物按照作用機(jī)制不同可分為以下幾類：1 洗好傳導(dǎo)阻滯藥物2 抑制血管新生、抗轉(zhuǎn)移藥物 3細(xì)胞周期調(diào)節(jié)藥物 4基因治療 5 免疫、疫苗療法等 他們?cè)谂R床上的共同特點(diǎn)是 具有靶向性：非細(xì)胞毒性作用 具有調(diào)節(jié)作用和細(xì)胞穩(wěn)定作用。 臨川研究中不一定必須達(dá)到計(jì)量限制毒性和最大耐受劑量。 毒性的用用譜和臨床表現(xiàn)和現(xiàn)在常用的細(xì)胞毒性藥物有很大區(qū)別。 與常規(guī)治療何用可能有根號(hào)的效果。一些分子靶向藥物在相應(yīng)的腫瘤治療中已經(jīng)展現(xiàn)出值得期待的療效。
腫瘤的藥物治療效果，除取決于腫瘤自身藥物敏感性的差異以外，主要受藥物在腫瘤局部的濃度和純利時(shí)間兩種因素的影響。靜脈或口服給藥在達(dá)到治療目的的同時(shí)，常不可避免地引起正常組織的損害，表現(xiàn)出注入骨髓抑制，消化道反應(yīng)等多種杜甫作用，近年來，腫瘤的局部治療睡著新型設(shè)備與技術(shù)和射頻熱凝固療法，非創(chuàng)傷性的適形放療技術(shù)等在控制病灶的發(fā)展商都發(fā)揮了積極作用。法在哮喘的應(yīng)用，獲得了一定的發(fā)張，就肺癌而言，創(chuàng)傷性的激光間質(zhì)療法、氬刀冷凍療法無話吸入療法時(shí)一種即簡便又無創(chuàng)傷的呼吸道疾病局部治療中應(yīng)用較多，在惡性腫瘤的治療方面沒有收到重視。最近幾年通過對(duì)無話療法的藥代動(dòng)力學(xué)研究和初步的臨床試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)霧化吸入化療和免疫療法與其他呼吸道腫瘤治療方法相比，有很多優(yōu)越之處，有很大的臨床應(yīng)用潛力、
肺癌是最難研究的癌癥之一，有一半的非小細(xì)胞肺癌仍然不清楚其潛在遺傳改變。當(dāng)前科學(xué)家可以用藥物或其他治療靶向的遺傳標(biāo)記非常之少。而改善肺癌的生存是目前研究人員的當(dāng)務(wù)之急。 日前，英國癌癥研究中心的研究人員首次利用一種高效的新篩選策略，確定了最常見肺癌類型腫瘤細(xì)胞中的基因缺陷。這項(xiàng)研究為個(gè)體化治療患者腫瘤，實(shí)時(shí)鑒別潛在的藥物靶點(diǎn)提供了一種新方法。
在這項(xiàng)刊登在《PNAS》雜志上的研究中，科學(xué)家們對(duì)實(shí)驗(yàn)室中培養(yǎng)的 6 種不同的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)細(xì)胞系進(jìn)行了研究，每種細(xì)胞系已知攜帶了超過60個(gè)基因缺陷�！�ELISA試劑盒】為了確切地查明哪些缺陷驅(qū)動(dòng)了癌癥，科學(xué)家們特異采用依次關(guān)閉一個(gè)不同的缺陷基因的方法，來觀察了它們對(duì)于細(xì)胞生長的影響。 最終，研究小組發(fā)現(xiàn)有三個(gè)重要的基因： fgfR4 、 MAP3K9 和 PAK5 發(fā)生缺陷會(huì)導(dǎo)致生成過度活化的蛋白，由此向細(xì)胞發(fā)生信號(hào)導(dǎo)致其生長失控。
研究人員表示，新技術(shù)使得研究人員能夠開始繪制出最有可能驅(qū)動(dòng)這些癌癥生長的基因缺陷的圖譜。這一重要的研究工作將推動(dòng)更早實(shí)現(xiàn)肺癌患者個(gè)體化治療。了解驅(qū)動(dòng)個(gè)體患者癌癥的遺傳缺陷，將有助于確保研究人員在正確的時(shí)間得到正確的治療。
Tatsumara 等于1983年首先在肺癌病人中發(fā)現(xiàn)霧化吸入氟尿嘧啶（5-FU)可以獲得與全身化療相似的臨床療效，而全身杜甫作用低，其后，于1993年Tatsumara等進(jìn)一步在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人體檢測(cè)無話吸入5-FU的藥代動(dòng)力學(xué)發(fā)現(xiàn)，霧化吸入5-FU后，肺門處癌組織、淋巴細(xì)胞5-FU藥物濃度比正常肺組織、縱膈明顯增高，而其他組織藥物濃度如心臟、肝臟、血液等基本測(cè)不到。1999年Hershery等以自然發(fā)生的狗的肺癌為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)紫杉醇的霧化化療后有效率達(dá)到25%。同時(shí)發(fā)現(xiàn)阿霉素霧化化療有一定的療效。但出現(xiàn)肺炎合肥纖維化副作用。童年Koshkina等以小鼠為模型將羥基喜樹堿脂質(zhì)體霧化吸入治療與CPT肌注兩種給藥方式進(jìn)行比較，結(jié)果CPT脂質(zhì)體霧化吸入肺組織藥物濃度顯著增高，二CPT肌注后肺組織藥物濃度極低。2000年我國學(xué)者華新民等進(jìn)行動(dòng)物和人體藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)證實(shí)霧化吸入順珀后腫瘤組織、區(qū)域淋巴結(jié)組織藥物濃度是正常肺組織的5-10倍。應(yīng)用順鉑吸入治療68例進(jìn)展肺癌病人，有效率達(dá)69.1%，毒副反應(yīng)低。2004年Lee等發(fā)現(xiàn)霧化吸入5-FU可使倉鼠上呼吸道腫瘤縮小60%。在無話面議治療方面，Huland等自1990年開始用IL-2無話吸入治療腎細(xì)胞癌肺轉(zhuǎn)移，他們總結(jié)了10年中再聊188例病人的結(jié)果。該療法可以使68%的病人肺及縱膈轉(zhuǎn)移灶消失、縮小或穩(wěn)定。且長達(dá)7個(gè)月之久，生存期顯著延長。且該項(xiàng)治療成為德國治療腎癌肺轉(zhuǎn)移的標(biāo)準(zhǔn)治療方法之一。在黑色素瘤轉(zhuǎn)移灶的IL-2治療黑色素瘤肺轉(zhuǎn)移有一定的療效。另外發(fā)現(xiàn)粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子和鏈球菌制劑OK432無話吸入治療轉(zhuǎn)移肺癌 有一定效果。以上學(xué)者的研究充分證明，無話寫入化療可以作為一種治療原發(fā)性和專一性肺癌高效滴度的局部治療方法。
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